OncoPROSTATE Dx – test służący do diagnostyki raka gruczołu krokowego

Informacje ogólne

Test OncoPROSTATE Dx to rozwiązanie innowacyjne, nieinwazyjne, precyzyjne i opłacalne, którego skuteczność została już potwierdzona zarówno w rozpoznawaniu raka gruczołu krokowego, jak i w diagnostyce potwierdzającej. Stanowi on dodatkową pomoc przy niejednoznacznych wynikach diagnostyki obrazowej, co pozwala zmniejszyć liczbę niepotrzebnych biopsji, którym muszą się poddawać pacjenci. Może mieć także zastosowanie w badaniach przesiewowych, ustalaniu rokowania i wykrywaniu nawrotów choroby.

Test OncoPROSTATE Dx opiera się na obliczaniu wyniku składającego się z kilku biomarkerów pacjenta (głównie markerów nowotworowych, ale również innych danych klinicznych).

 

 

Click here to download the brochure in PDF format.

 

Markery nowotworowe

Markery nowotworowe to substancje uwalniane przez komórki nowotworowe, które pojawiają się w krwiobiegu i innych płynach ustrojowych, a które wykorzystuje się w rozpoznawaniu choroby, ustalaniu rokowania i monitorowaniu leczenia.

Markery nowotworowe w większości nie są specyficzne dla określonego typu nowotworu złośliwego, a różnice pomiędzy zmianami łagodnymi i złośliwymi mają charakter ilościowy (na przykład pacjenci z nowotworami nabłonkowymi mają zazwyczaj znacznie wyższe poziomy tych markerów niż pacjenci, u których nie występują nowotwory złośliwe).

Obecnie znanych jest ponad 20 substancji uważanych powszechnie za markery nowotworowe. Należą do nich: PSA – związany z rakiem gruczołu krokowego, CA 15.3 – związany z rakiem piersi, CA 125 i HE4 – związane z rakiem jajnika, CEA i CA 19.9 – związane z różnymi rodzajami złośliwych nowotworów przewodu pokarmowego (rakiem jelita grubego, żołądka i trzustki) oraz NSE i ProGRP – związane z rakiem płuca.

Niemniej jednak, istnieją różnorodne czynniki, które mogą wpłynąć na wiarygodność badania markerów nowotworowych, zwiększając ich stężenie przy braku występowania nowotworów złośliwych. Główną przyczyną w tym przypadku są choroby łagodne, a także kwestie natury technicznej i inne czynniki.

W związku z tym, Komisja ds. Biomarkerów Nowotworowych przy Hiszpańskim Towarzystwie Biochemii Klinicznej i Patologii Molekularnej ustanowiła kryteria barcelońskie, czyli 4 kryteria pomagające trafnie rozróżnić i ocenić wyniki badań markerów nowotworowych, a także ograniczyć występowanie wyników fałszywie dodatnich. Kryteria te obejmują:

  1. Poziomy markerów nowotworowych w surowicy.
  2. Wykluczenie łagodnych patologii poprzez eliminację głównego źródła wyników fałszywie dodatnich
  3. Badania kontrolne w przypadku umiarkowanych poziomów markerów nowotworowych (sytuacja niejasna/nierozstrzygnięta).
  4. Kwestie natury technicznej.

Pomiary statystyczne w testach diagnostycznych

Rutynowe korzystanie z markerów nowotworowych niestety wiąże się także z innymi problemami, takimi jak niska czułość we wczesnym stadium zaawansowania choroby czy brak markerów specyficznych dla danego nowotworu złośliwego. Lepsze rezultaty można uzyskać łącząc co najmniej dwa markery nowotworowe, szczególnie w bardziej zaawansowanych stadiach choroby.

W tym zakresie, kombinacja kilku markerów nowotworowych – a także uwzględnienie w obliczeniach informacji o przebiegu choroby pacjenta – przy zastosowaniu złożonych algorytmów z wieloma zmiennymi zapewnia większą czułość i swoistość badania. To właśnie dlatego opracowaną przez nas metodę określiliśmy mianem algorytmu MBDAA (ang. Multi-Biomarker Disease Activity Algorithm), czyli algorytmu określającego aktywność choroby na podstawie szeregu biomarkerów.

Czułość badania diagnostycznego oznacza procent poprawnie zidentyfikowanych wyników prawdziwie dodatnich, a swoistość oznacza procent prawidłowo sklasyfikowanych wyników prawdziwie ujemnych. Obie zmienne są ściśle ze sobą powiązane i dają wyobrażenie o precyzyjności testu.

Czułość testu, który poprawnie określa wszystkie wyniki prawdziwie dodatnie jako dodatnie, ale daje wiele wyników fałszywie ujemnych, będzie wynosiła 100%, jednak jego swoistość będzie niska. Czułość mierzy na przykład liczbę guzów złośliwych poprawnie określonych jako złośliwe, podczas gdy swoistość mierzy liczbę guzów łagodnych poprawnie określonych jako łagodne. Wysoka czułość oznacza zatem mniejszą liczbę nowotworów złośliwych uznanych za łagodne, a wysoka swoistość – mniejszą liczbę guzów łagodnych uznanych za złośliwe.

Ponadto, wartość predykcyjna dodatnia (PPV) to liczba wyników prawdziwie dodatnich poprawnie określonych wśród wszystkich wyników dodatnich. Wartość PPV testu z wieloma wynikami fałszywie dodatnimi będzie niska. Natomiast wartość predykcyjna ujemna (NPV) to liczba wyników prawdziwie ujemnych poprawnie określonych wśród wszystkich wyników ujemnych. Wysoka wartość NPV badania oznacza, że bardzo mała liczba wyników prawdziwie dodatnich została niepoprawnie zidentyfikowana jako wyniki ujemne.

Wszystkie te różne wartości można przedstawić razem na wykresie zwanym krzywą charakterystyki roboczej odbiorcy (ang. Receiving Operator Curve, ROC). Im lepsze wyniki, tym krzywa znajduje się bliżej lewego górnego rogu wykresu (punktu, w którym czułość i swoistość osiągają 100%).

Krzywe charakterystyki roboczej odbiorcy (ROC)

Krzywa ROC testu OncoPROSTATE Dx, bazującego na połączonych wynikach badań markerów nowotworowych: PSA całkowitego, PSA wolnego (fPSA), p2PSA i hK2, nadekspresji genów PCA3 i T2:ERG po badaniu per rectum, a także informacjach o chorobach współistniejących i innych danych uzyskanych od 3725 przebadanych pacjentów, ukazuje bardzo interesujące możliwości diagnostyczne: czułość wynoszącą 81,7% i swoistość wynoszącą 98,2%.

Zasada działania

Podobnie jak wszystkie testy MBDAA marki Bioprognos, test OncoPROSTATE Dx jest dostępny na naszej bezpiecznej platformie chmurowej po uprzednim uzyskaniu prawa dostępu. Jako rozwiązanie chmurowe, test został zaprojektowany tak, by można było korzystać z niego na zasadzie „oprogramowanie jako usługa” (SaaS), co oznacza, że niepotrzebna jest instalacja, serwis ani okresowe aktualizacje wprowadzające poprawki do programu, a całkowity koszt użytkowania jest niski.

Dzięki temu lekarze i technicy laboratoryjni muszą jedynie wypełnić formularz danymi uzyskanymi uprzednio od pacjentów (informacjami dotyczącymi danych osobowych, chorób współistniejących oraz poziomów markerów nowotworowych w surowicy i moczu), a następnie kliknąć przycisk „Wyślij” w celu uzyskania oceny ryzyka wystąpienia raka gruczołu krokowego.

Formularz zamówienia

Aby uprościć proces, lekarze mogą w szybki i łatwy sposób pobrać i wypełnić formularz zamówienia testu OncoPROSTATE Dx wszystkimi wymaganymi informacjami w celu przeprowadzenia jak najtrafniejszej oceny ryzyka.

lung-cancer-report-sample

Pobierz formularz zamówienia testu OncoPROSTATE Dx w formacie PDF.

Sprawozdanie z wyników badań

Po wprowadzeniu danych pacjenta, test OncoPROSTATE Dx pokazuje wyniki na oddzielnym ekranie, który można przekonwertować do formatu PDF, a następnie pobrać lub przesłać pocztą elektroniczną.

Pobierz sprawozdanie w formacie PDF.

Sprawozdanie składa się z dwóch głównych części: informacji o pacjencie i wyniku. W części pierwszej znajdują się wszystkie uprzednio wprowadzone dane pacjenta w formie historii choroby. Druga część obejmuje wyniki, które wskazują czy poziomy markerów nowotworowych pozostają w normie, ryzyko ze wskaźnikiem pokazującym prawdopodobieństwo wystąpienia u pacjenta raka gruczołu krokowego, uwagi, które tworzone są w sposób dynamiczny, aby ułatwić lekarzom i pracownikom służby zdrowia zrozumienie, w jaki sposób można wykryć wyniki fałszywie dodatnie (takie jak poziomy markerów nowotworowych sugerujące obecność raka, ale – przy uwzględnieniu wszystkich innych zmiennych, chorób współistniejących lub nałogu palenia – nieodpowiadające schorzeniom złośliwym) oraz wnioski z zaleceniami przebadania pacjenta ponownie za rok (w przypadku niskiego ryzyka) lub za 4 tygodnie (w przypadku umiarkowanego ryzyka, tj. w przypadkach, w których poziomy markerów nowotworowych znajdują się powyżej normy, ale nie wskazują jednoznacznie na wysokie ryzyko).

Należy pamiętać, że sprawozdanie z wyników badań ukierunkowane jest wyłącznie na pracowników służby zdrowia, a nie pacjentów, ponieważ zostało on zaprojektowane jako „narzędzie pomagające pracownikom służby zdrowia w rozpoznaniu raka gruczołu krokowego”. Sprawozdanie jest również certyfikowane DEKLARACJĄ ZGODNOŚCI CE (Dyrektywa Rady 93/42/EWG dotycząca wyrobów medycznych, klasa I, zasada 12).

Deklaracja zgodności CE

Od 20 kwietnia 2017 roku (kiedy to na rynek weszła wersja 1.0), test OncoPROSTATE Dx posiada deklarację zgodności CE, potwierdzającą spełnianie przez niego najwyższych wymogów dotyczących bezpieczeństwa, zdrowia i ochrony przyrody.

Pobierz DEKLARACJĘ ZGODNOŚCI CE testu OncoPROSTATE Dx w formacie PDF.

Deklaracja ta poświadcza również, że test OncoPROSTATE Dx może być sprzedawany bez ograniczeń na całym terenie Europejskiego Obszaru Gospodarczego (EOG).

Istnieją ponadto dwie główne korzyści, które oznakowanie CE gwarantuje przedsiębiorstwom i konsumentom w EOG:

  • Przedsiębiorstwa wiedzą, że produkty posiadające oznakowanie CE mogą być sprzedawane w EOG.
  • Konsumenci na całym terenie EOG mogą cieszyć się takim samym poziomem zdrowia, bezpieczeństwa i ochrony przyrody.

Inne badania obecne na rynku

Jak dotychczas przetestowano różne metody wczesnego wykrywania nowotworu złośliwego gruczołu krokowego, również przy pomocy markera nowotworowego PSA, ale wyniki tych prób nie były zadowalające – marker ten charakteryzuje się niską czułością w początkowym stadium zaawansowania raka, a wysoki odsetek otrzymywanych wyników to wyniki fałszywie dodatnie, niezależnie od wieku pacjenta.

PSA posiada ugruntowaną pozycję w diagnostyce raka gruczołu krokowego, dostarczając informacji na etapie diagnozy, określania stadium choroby, planowania terapii i oceny odpowiedzi organizmu na leczenie. Lekarze powinni jednak pamiętać, że PSA to marker charakterystyczny dla organu, a nie dla konkretnego rodzaju guza.

Ponadto, poziom PSA skorygowany względem wieku oraz stosunek PSA wolnego do PSA całkowitego stanowią jedynie wskazówkę dla lekarzy i wymagają dalszej analizy. Na przykład, informacja o stosunku PSA wolnego do PSA całkowitego (rak gruczołu krokowego charakteryzuje się wyższym poziomem PSA związanego) w kontekście podwyższonego poziomu PSA może zapobiec wykonaniu biopsji jedynie po potwierdzeniu, że u pacjenta nie występuje nowotwór złośliwy. Ponadto, przeprowadzenie badania per rectum w innym terminie niż pobranie próbki do badania poziomu PSA może zapobiec uzyskaniu fałszywie podwyższonego wyniku.

Ponieważ pacjenci coraz częściej żądają badania poziomu PSA w surowicy, a lekarze coraz częściej takie testy zlecają, liczba uzyskiwanych wyników wykraczających poza normę (0–4 ng/ml) będzie również coraz większa. Obowiązkiem lekarza jest analiza podwyższonego poziomu PSA w kontekście innych danych klinicznych; w przeciwnym razie, istnieje ryzyko wywołania niepokoju u pacjenta i postawienia rozpoznania nowotworu złośliwego jedynie w oparciu o przypuszczenia. Sytuacja ta ma niejednokrotnie miejsce w przypadku minimalnie przekroczonej normy PSA, ale zasada uwzględnienia innych wyników pacjenta ma również istotne znaczenie w przypadku innych poziomów tego markera. Punkt odcięcia, po przekroczeniu którego pacjenta należy poddać biopsji w celu potwierdzenia lub wykluczenia raka gruczołu krokowego nie został wyraźnie określony, a odsetek przypadków tego nowotworu złośliwego wykrywany u pacjentów, u których poziom PSA mieści się w przedziale 2,5–4,0 ng/ml jest podobny (około 30%) jak w przypadku pacjentów, u których wynik badania PSA wynosi od 4,0 do 10,0 ng/ml, co sugeruje, że poziom 2–2,5 ng/ml można uznać za bardziej odpowiedni punkt odcięcia niż 4,0 ng/ml. W świetle tych informacji sugeruje się, że obecnie podwyższony poziom PSA w surowicy może wskazywać bardziej na łagodny przerost gruczołu krokowego niż nowotwór złośliwy. Konieczne jest zatem pilne opracowanie markerów oznaczanych w surowicy, które pozwolą na wykrycie zmian złośliwych w bardziej wiarygodny sposób.

Od kilku lat poziomy innych markerów nowotworowych, takich jak p2PSA czy tzw. intact PSA, które zasadniczo stanowią izoformy PSA, oferują większą czułość we wczesnym stadium choroby, a także większą swoistość, ale wciąż nie są one jednak wystarczająco dobrym narzędziem diagnostycznym.

Innym interesującym markerem nowotworowym jest hK2, który – choć należy do tej samej rodziny proteaz serynowych co PSA i posiada do 80% takich samych sekwencji aminokwasów – pozwala na lepsze rozróżnienie pomiędzy schorzeniami łagodnymi (łagodnym rozrostem gruczołu krokowego lub zapaleniem gruczołu krokowego) a złośliwymi niż marker PSA.

Ponadto, PCA3 (antygen raka gruczołu krokowego) to gen, którego produktem jest niekodująca cząsteczka RNA. Jego ekspresję można zaobserwować wyłącznie w gruczole krokowym człowieka, a znaczna nadekspresja to jeden z objawów raka tego narządu (do 60–100 razy większa ekspresja w komórkach nowotworowych niż w komórkach prawidłowych). Ze względu na specyficzny profil ekspresji, PCA3 mRNA może być stosowany jako marker nowotworowy, jednakże jako samodzielne badanie – jak widać na poniższej krzywej – nie jest on wystarczająco jednoznaczny.

Z tego względu, amerykańskie przedsiębiorstwo biotechnologiczne Opko Health (Nasdaq: OPK) opracowało test 4Kscore, aby pomóc lekarzom w podejmowaniu prawidłowych decyzji w zakresie leczenia pacjentów z powiększonym gruczołem krokowym lub podwyższonym poziomem PSA, unikając tym samym niepotrzebnych biopsji.

Test 4Kscore polega na badaniu poziomu 4 kalikrein znajdujących się w moczu: PSA całkowitego, PSA wolnego (fPSA), tzw. intact PSA (iPSA) i hK2. Ogólna skuteczność testu jest wyższa niż w przypadku badania PSA, ale w dalszym ciągu niewystarczająca.

Poniższy wykres porównuje krzywe ROC dla badania PSA całkowitego, hK2, PCA3 oraz testów 4Kscore i OncoPROSTATE Dx.

Zastosowanie i przeznaczenie testu OncoPROSTATE Dx

Test OncoPROSTATE Dx został opracowany, aby:

  • Pomóc w diagnozowaniu pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (mężczyzn powyżej 50. roku życia, u których poziom PSA we krwi przekracza 4 ng/ml).
  • Potwierdzić lub wykluczyć złośliwość zmian wykrytych podczas wcześniejszych badań, takich jak tomografia komputerowa (TK) lub rezonans magnetyczny (MRI), dzięki wyższej czułości i swoistości niż w przypadku diagnostyki obrazowej
  • Pomóc lekarzom przewidzieć aktywność nowotworu złośliwego i jego odpowiedź na leczenie, a także określić szanse pacjenta na powrót do zdrowia.
  • Ułatwić podejmowanie decyzji dotyczących leczenia (takich jak zalecenie immunoterapii po operacji i/lub radioterapii), monitorowanie leczenia (lekarze mogą wykorzystać zmiany w obecności lub poziomie jednego lub kilku markerów nowotworowych, żeby ocenić reakcję raka na leczenie) oraz przewidywanie lub monitorowanie nawrotów (zwracanie uwagi na zmiany poziomu markerów nowotworowych może stanowić część planu leczenia uzupełniającego oraz może pomóc wykryć nawrót choroby wcześniej niż w przypadku innych metod).

Naukowe podstawy testu OncoPROSTATE Dx

Na podstawie publikacji:

  1. Salami S. S., Schmidt F., Laxman B., Regan M. M., Rickman D. S., Scherr D., Bueti G., Siddiqui J., Tomlins S. A., Wei J. T., Chinnaiyan A, Rubin M. A., Sanda M. G. “Combining Urinary Detection of TMPRSS2:ERG and PCA3 with Serum PSA to Predict Diagnosis of Prostate Cancer.” Urol Oncol. 2013 July ; 31(5): 566–571. DOI: 10.1016/j.urolonc.2011.04.001
  2. Molina R., Filella X., Trapé J., Augé J. M., Barco A., Cañizares F., Colomer A., Fernandez A., Gaspar M. J., Martinez-Peinado A., Pérez L., Sánchez M., Escudero J. M. (2013). “Principales causas de falsos positivos en los resultados de marcadores tumorales en suero.” Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular. Comisión de Marcadores Biológicos del Cáncer. PDF

Powiązane publikacje:

  1. Abrate, A., et al., Clinical performance of the Prostate Health Index (PHI) for the prediction of prostate cancer in obese men: data from the PROMEtheuS project, a multicentre European prospective study. BJU Int, 2015. 115(4): p. 537-45. PDF
  2. Abrate, A., G. Lughezzani, G. M. Gadda, G. Lista, E. Kinzikeeva, N. Fossati, A. Larcher, P. Dell’Oglio, F. Mistretta, N. Buffi, G. Guazzoni and M. Lazzeri (2014). “Clinical use of [-2]proPSA (p2PSA) and its derivatives (%p2PSA and Prostate Health Index) for the detection of prostate cancer: a review of the literature.” Korean J Urol 55(7): 436-445. DOI: 10.4111/kju.2014.55.7.436
  3. Alapont JM, Navarro S, Budía A, España F, Morera F, Jiménez JF. PSA y hK2 en el diagnóstico de cáncer de próstata. Servicio de Urología y *Centro de Investigación. Hospital Universitario La Fe. Valencia – ACTAS UROLÓGICAS ESPAÑOLAS JUNIO 2008. PDF
  4. BARUTÇUOĞLU, B., et al., Performance of total prostate specific antigen and free prostate specific antigen ratio for screening prostate. Turkish Journal of Cancer. 39, 2009. 1. PDF
  5. Bo M, Ventura M, Marinello R, Capello S, Casetta G, Fabris F. Relationship between Prostatic Specific Antigen (PSA) and volume of the prostate in the Benign Prostatic Hyperplasia in the elderly. Crit Rev Oncol Hematol. 2003;47(3):207-11. PMID: 12962896
  6. Cook, B. Prostate cancer diagnostics: now and in the future. 2013. Web
  7. Duffy, M. J. (2010). “Clinical Utility of Tumor Markers: What the Guidelines Recommend.” Journal of Laboratory Diagnostics 46(3): 281-291. PDF
  8. Duffy, M. J. and P. McGing (2010). Guidelines for the use of tumour markers. PDF
  9. Fernández J, Olmo JM, Fernández A, Martín JA, Bermúdez FJ, Pulido E, Molero JM, Morales D. Criterios de derivación en hiperplasia benigna de próstata para atención primaria – Actas Urológicas Españolas – 2010. DOI: 10.1016/S0210-4806(10)70007-3
  10. Filella X, Giménez N. Evaluation of [− 2] proPSA and Prostate Health Index (phi) for the detection of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis, Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM) 2012. DOI: 10.1515/cclm-2012-0410
  11. Filella X, Foj L, Alcover J, Augé JM, Escudero JM, Molina R. ProPSA, un nuevo biomarcador para la detección y el manejo del cáncer de próstata. Revista del Laboratorio Clínico, 2013. DOI: 10.1016/j.labcli.2013.01.006
  12. Filella X, Foj L. Emerging biomarkers in the detection and prognosis of prostate cancer. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM) 2014. DOI: 10.1515/cclm-2014-0988
  13. Haese A, Graefen M, Noldus J, Hammerer P, Huland E, Huland H. Prostatic volume and ratio of free-to-total prostate specific antigen in patients with prostatic cancer or benign prostatic hyperplasia. J Urol. 1997;158(6):2188-92. PMID: 9366341
  14. Haese, A. and Partin A.W., Total, Complexed, and Free PSA Forms and Human Glandular Kallikrein 2, in Current Clinical Urology: Management of Prostate Cancer, E.A. Klein, Editor., Humana Press Inc. DOI: 10.1007/978-1-59259-776-5_2
  15. Hwang, I., et al., The diagnostic ability of an additional midline peripheral zone biopsy in transrectal ultrasonography-guided 12-core prostate biopsy to detect midline prostate cancer. Ultrasonography, 2016. 35(1): p. 61-8. DOI: 10.14366/usg.15039
  16. Jara Rascón, J., et al., Evaluación del antígeno especifico prostático (PSA) ajustado al volumen de la zona transicional en la detección del cáncer de próstata. Actas Urol Esp, 2005. 29(5). Web
  17. Malik, G., M. D. Ward, S. K. Gupta, M. W. Trosset, W. E. Grizzle, B. L. Adam, J. I. Diaz and O. J. Semmes (2005). “Serum levels of an isoform of apolipoprotein A-II as a potential marker for prostate cancer.” Clin Cancer Res 11(3): 1073-1085. PMID: 15709174
  18. Martins A, Reis A, Bovo T, Suaid H, Cologna A, Paschoalin E. Free PSA and prostate volume on the diagnosis of prostate carcinoma – Acta Cirurgica Brasileira – 2003. DOI: 10.1590/S0102-86502003001200008
  19. Mayeux, R. (2004). “Biomarkers: potential uses and limitations.” NeuroRx 1(2): 182-188. DOI: 10.1602/neurorx.1.2.182
  20. Medicine, T. A. f. c. B. L. (2013). RECOMMENDATIONS AS A RESULT OF THE ACB NATIONAL AUDIT ON TUMOUR MARKER SERVICE PROVISION. PDF
  21. Molina, R., et al., Utility of serum tumor markers as an aid in the differential diagnosis of patients with clinical suspicion of cancer and in patients with cancer of unknown primary site. Tumour Biol, 2012. 33(2): p. 463-74. DOI: 10.1007/s13277-011-0275-1
  22. Nam RK, Diamandis EP, Toi A, et al. Serum human glandular kallikrein-2 protease levels predict the presence of prostate cancer among men with elevated prostate-specific antigen. J Clin Oncol. 2000;18(5):1036-42. DOI: 10.1200/JCO.2000.18.5.1036
  23. Nickel JC. Benign prostatic hyperplasia: does prostate size matter?. Rev Urol. 2003;5 Suppl 4:S12-7. PMCID: PMC1502356
  24. Novakovic, S. (2004). “Tumor markers in clinical oncology.” Radiology and Oncology 38(2). PDF
  25. Ontario Prostate Specific Antigen (PSA) Clinical Guidelines: The PSA Clinical Guideline Expert Committee for the Laboratory Proficiency Testing Program (LPTP), 97.09.30, in Physician Reference Document. 1998. PDF
  26. Perez, E. O. and M. I. Aceituno Azaustre (2014). “Utilidad clínica de los marcadores tumorales.” Revista Médica de JAÉN(4): 2-12. PDF
  27. Perkins, G. L., E. D. Slater, G. K. Sanders and J. G. Prichard (2003). “Serum Tumor Markers.” American Family Physician 68(6): 1075 – 1082. PDF
  28. Punnen, S., N. Pavan and D. J. Parekh (2015). “Finding the Wolf in Sheep’s Clothing: The 4Kscore Is a Novel Blood Test That Can Accurately Identify the Risk of Aggressive Prostate Cancer.” Rev Urol 17(1): 3-13. PMCID: PMC4444768
  29. Saedi, M. S., Z. Zhu, K. Marker, R. S. Liu, P. M. Carpenter, H. Rittenhouse and S. D. Mikolajczyk (2001). “Human kallikrein 2 (hK2), but not prostate-specific antigen (PSA), rapidly complexes with protease inhibitor 6 (PI-6) released from prostate carcinoma cells.” Int J Cancer 94(4): 558-563. PMID: 11745444
  30. Salagierski M, Mulders P, Schalken JA. Predicting prostate biopsy outcome using a PCA3-based nomogram in a Polish cohort. Anticancer Res. 2013;33(2):553-7. PMID: 23393348
  31. Sharma, S. (2009). “Tumor markers in clinical practice: General principles and guidelines.” Indian J Med Paediatr Oncol 30(1): 1-8. PMCID: PMC2902207
  32. Sikaris, K. PROSTATE HEALTH INDEX. The latest advance in prostate health testing. 2012. DOI: 10.1177/1756287213513488
  33. Stephan, C., et al., The ratio of prostate-specific antigen (PSA) to prostate volume (PSA density) as a parameter to improve the detection of prostate carcinoma in PSA values in the range of < 4 ng/mL. Cancer, 2005. 104(5): p. 993-1003. DOI: 10.1002/cncr.21267
  34. Stephan C, Stroebel G, Heinau M, et al. The ratio of prostate-specific antigen (PSA) to prostate volume (PSA density) as a parameter to improve the detection of prostate carcinoma in PSA values in the range of < 4 ng/mL. Cancer. 2005;104(5):993-1003. DOI: 10.1002/cncr.21267
  35. Sturgeon, C. (2002). “Practice guidelines for tumor marker use in the clinic.” Clin Chem 48(8): 1151-1159. PMID: 12142367
  36. Sturgeon, C. M., E. P. Diamandis, B. R. Hoffman, D. W. Chan, S. L. Ch’ng, E. Hammond, D. F. Hayes, L. A. Liotta, E. F. Petricoin, M. Schmitt, O. J. Semmes, G. Söletormos and E. van der Merwe (2009). National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines for use of tumor markers in clinical practice: quality requirements. DOI: 10.1373/clinchem.2007.094144
  37. Sturgeon, C. M., B. R. Hoffman, D. W. Chan, S. L. Ch’ng, E. Hammond, D. F. Hayes, L. A. Liotta, E. F. Petricoin, M. Schmitt, O. J. Semmes, G. Soletormos, E. van der Merwe, E. P. Diamandis and B. National Academy of Clinical (2008). “National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines for use of tumor markers in clinical practice: quality requirements.” Clin Chem 54(8): e1-e10. DOI: 10.1373/clinchem.2007.094144
  38. Trapé Pujol, J. and R. Molina Porto (2006). “Aspectos generales de los marcadores tumorales.” JANO 1620: 45-48. PDF
  39. Zhu, Y., et al., Development and external validation of a prostate health index-based nomogram for predicting prostate cancer. Sci Rep, 2015. 5: p. 15341. DOI: 10.1038/srep15341