Genetyka nowotworów złośliwych
Informacje ogólne
Rak jest chorobą genetyczną, tzn. wywoływaną przez określone zmiany w genach kontrolujących funkcjonowanie komórek, a w szczególności procesy ich wzrostu i podziału.
Geny kodują białka, które odpowiadają za wiele procesów zachodzących w komórkach. Określone mutacje genów mogą spowodować utratę kontroli nad prawidłowym wzrostem komórek, co skutkuje ich niekontrolowanym namnażaniem się i – w konsekwencji – powstaniem nowotworu złośliwego. Na przykład, niektóre mutacje genów powodujące powstawanie nowotworów złośliwych zwiększają produkcję białek odpowiadających za wzrost komórek. Inne skutkują wytwarzaniem zniekształconych – a tym samym nieprawidłowo funkcjonujących – form białek, które w normalnych warunkach zapewniają naprawę uszkodzeń komórkowych.
Mutacje genetyczne a rak
Mutacje genetyczne przyczyniające się do powstawania nowotworów złośliwych można odziedziczyć po rodzicach, jeżeli zmiany te znajdują się w komórkach rozrodczych (komórkach jajowych i plemnikach). Zmiany te, zwane mutacjami komórek linii zarodkowej, znajdują się w każdej komórce osobnika potomnego.
Mutacje genetyczne powodujące nowotwory złośliwe mogą również pojawić się w ciągu całego życia, na przykład na skutek błędów zachodzących podczas procesu dzielenia się komórek lub jako następstwo narażenia na działanie substancji kancerogennych uszkadzających DNA, takich jak niektóre chemikalia lub dym tytoniowy, a także promieniowania, takiego jak promieniowanie ultrafioletowe emitowane przez Słońce. Zmiany w genach zachodzące po zapłodnieniu są określane jako mutacje somatyczne (lub nabyte).
Istnieje wiele różnych rodzajów mutacji DNA. Niektóre z nich dotyczą pojedynczych składników DNA zwanych nukleotydami. Jeden nukleotyd może zostać zastąpiony innym lub może on w ogóle nie występować u danego osobnika. Inne mutacje obejmują większe regiony DNA. Należą do nich rearanżacje, delecje lub duplikacje długich fragmentów DNA.
W niektórych przypadkach, zmiany nie występują w samej sekwencji DNA. Na przykład zmiany polegające na dodaniu lub usunięciu znaczników chemicznych na DNA, zwane modyfikacjami epigenetycznymi, mogą wpływać na ekspresję genu, czyli na to, czy matrycowy RNA (mRNA) jest produkowany i w jakiej ilości (cząsteczki mRNA ulegają następnie translacji w celu utworzenia białek kodowanych przez DNA).
W ogólnym ujęciu, komórki nowotworowe charakteryzują się większą liczbą zmian genetycznych niż komórki prawidłowe. U każdego pacjenta nowotwór złośliwy posiada jednakże niepowtarzalną kombinację zmian genetycznych. Niektóre z nich mogą być skutkiem choroby nowotworowej, a nie jej przyczyną. W miarę rozwoju raka pojawiają się kolejne zmiany. Nawet w obrębie jednego guza, w komórkach nowotworowych mogą występować różne mutacje genetyczne.
Dziedziczne zespoły nowotworowe
Dziedziczne mutacje genetyczne odgrywają znaczącą rolę w około 5–10% wszystkich przypadków chorób nowotworowych. Naukowcy udowodnili związek pomiędzy mutacjami w określonych genach z ponad 50 dziedzicznymi zespołami nowotworowymi – schorzeniami, które mogą predysponować do zachorowania na niektóre nowotwory złośliwe.
Testy genetyczne pod kątem dziedzicznych zespołów nowotworowych pomagają ocenić, czy osoba pochodząca z rodziny, w której występują objawy tych zespołów, jest obciążona mutacjami genetycznymi. Badania te pokazują również, czy członkowie rodziny nie cierpiący na żadne oczywiste choroby odziedziczyli tę samą mutację co ich krewni, którzy są nosicielami mutacji powiązanej z nowotworami złośliwymi.
Wielu ekspertów zaleca wykonywanie testów genetycznych pod kątem ryzyka zachorowania na raka u osób, u których wywiad osobisty lub rodzinny sugeruje dziedziczną chorobę zwiększającą ryzyko nowotworu złośliwego, pod warunkiem, że wyniki tych testów mogą zostać odpowiednio zinterpretowane (tj. mogą jednoznacznie potwierdzić lub wykluczyć obecność określonej mutacji genetycznej) oraz dostarczyć informacji przydatnych podczas podejmowania decyzji dotyczących dalszej opieki medycznej nad pacjentem.
Ponadto, choroby nowotworowe nieuwarunkowane genetycznie mogą być czasami postrzegane jako „rodzinne”, ponieważ przebywanie w takim samym otoczeniu lub prowadzenie takiego samego trybu życia (na przykład palenie tytoniu) może powodować rozwój podobnych nowotworów złośliwych u członków jednej rodziny. Niemniej jednak, określone schematy powtarzające się w rodzinie – takie jak rodzaje nowotworów złośliwych występujących wśród krewnych, a także inne schorzenia nienowotworowe i wiek w momencie pojawienia się raka – mogą sugerować obecność dziedzicznego zespołu nowotworowego.
Nawet jeżeli w rodzinie występuje mutacja zwiększająca ryzyko zachorowania na raka, nie u wszystkich jej nosicieli doprowadzi ona do rozwoju choroby. Zachorowanie na raka przez osobę obciążoną genetycznie zależy od szeregu czynników, takich jak wzorzec dziedziczenia zespołu nowotworowego.
Poniżej przedstawiono przykłady genów obserwowanych w dziedzicznych zespołach nowotworowych.
- Genem, którego mutacje są najczęściej spotykane we wszystkich rodzajach raka jest TP53, który koduje białko hamujące wzrost guzów. Ponadto, mutacje tego genu w komórkach linii zarodkowej mogą być przyczyną zespołu Li-Fraumeni – rzadkiej choroby dziedzicznej, skutkującej wyższym ryzykiem zachorowania na określone rodzaje nowotworów złośliwych.
- Dziedziczne mutacje genów BRCA1 i BRCA2 są związane z zespołem genetycznie uwarunkowanego raka piersi i jajnika – schorzeniem, które powoduje u kobiet zwiększenie ryzyka zachorowania na raka piersi i jajnika w ciągu całego życia. Z zespołem tym wiążą się również inne rodzaje raka, takie jak rak trzustki, gruczołu krokowego oraz rak piersi u mężczyzn.
- Kolejnym genem kodującym białko hamujące wzrost guzów jest PTEN. Jego mutacje wywołują zespół Cowdena – dziedziczną chorobę zwiększającą ryzyko zachorowania na raka piersi, tarczycy, endometrium oraz inne nowotwory złośliwe.
Badania genetyczne pod kątem dziedzicznych zespołów nowotworowych
Badania genetyczne pod kątem mutacji powodujących dziedziczne zespoły nowotworowe są zazwyczaj zlecane przez lekarza lub inny podmiot świadczący opiekę zdrowotną. Poradnictwo genetyczne pomaga rozważyć ryzyko, korzyści i ograniczenia testów genetycznych indywidualnie dla danego pacjenta.
Doradca genetyczny, lekarz lub inny pracownik służby zdrowia przeszkolony w dziedzinie genetyki może pomóc pacjentowi lub rodzinie w zrozumieniu wyników badań oraz wyjaśnić ich konsekwencje dla innych członków rodziny.
Osoby rozważające poddanie się testom genetycznym powinny pamiętać, że ich wyniki mogą zostać udostępnione innym osobom lub organizacjom posiadającym uzasadniony, zgodny z prawem dostęp do ich dokumentacji medycznej, takim jak firma ubezpieczeniowa lub pracodawca, jeżeli ubezpieczenie zdrowotne jest jednym z benefitów oferowanych w miejscu pracy. Istnieją środki ochrony prawnej zabezpieczające pacjentów przed dyskryminacją genetyczną, takie jak ustawa o zakazie dyskryminacji na podstawie informacji genetycznych (ang. Genetic Information Nondiscrimination Act) z 2008 roku czy zasada dotycząca prywatności, zawarta w ustawie o przenoszeniu ubezpieczeń zdrowotnych i odpowiedzialności za nie (ang. Health Information Portability and Accountability Act) z 1996 roku.
Identyfikacja mutacji genetycznych w chorobach nowotworowych
Badania laboratoryjne opierające się na technikach sekwencjonowania DNA potrafią „przeczytać” DNA. Porównanie sekwencji DNA w komórkach nowotworowych z sekwencjami występującymi w komórkach prawidłowych – na przykład we krwi lub w ślinie – pozwala naukowcom na zidentyfikowanie mutacji genetycznych w komórkach nowotworowych, które mogą odpowiadać za rozwój zmian nowotworowych u danego pacjenta. Informacje te mogą pomóc lekarzowi prawidłowo dobrać terapię, która będzie najodpowiedniejsza w przypadku danego guza.
Sekwencjonowanie DNA w komórkach nowotworowych może również ujawnić obecność mutacji dziedzicznych. W niektórych przypadkach badanie genetyczne guza może wykazać, że rak u danego pacjenta jest związany z dziedzicznym zespołem nowotworowym, którego istnienia rodzina nie była świadoma.
Podobnie jak w przypadku badań pod kątem określonych mutacji występujących w dziedzicznych zespołach nowotworowych, kliniczne sekwencjonowanie DNA niesie ze sobą konsekwencje, które pacjenci muszą wziąć pod uwagę. Podczas wykonywania badań, pacjenci mogą przypadkowo dowiedzieć się na przykład o dziedzicznych mutacjach, które mogą wywoływać inne choroby zarówno u nich samych, jak i u ich krewnych.